Обоснование применения гипо-гипероксической тренировки в лечении и профилактике осложений коронавирусной инфекции COVID-19

Аннотация. COVID-19   и ее возбудитель в первую очередь поражает легочные ткани и нарушает газообмен, что приводит к острому респираторному дистресс-синдрому, системной гипоксии и к повреждению легких. Известно, что для проникновения внутрь клетки легкого или кишечника вирусу COVID-19 нужны определенные условия со стороны клеточных мембран: наличие структур, которые позволяют вирусу «зацепиться» за клетку (ACE2-рецептор), белковая структура TMPRSS2. Такие короновирусы, как SARS-CoV и SARS-CoV-2, активируются ферментом TMPRSS2 и, следовательно, ингибиторы этого фермента могут блокировать вирус. Вирус использует в качестве рецептора для входа в клетку, АПФ2 и TMPRSS2 необходим для активации вирусного S-белка. Без этих структур проникновение вируса COVID-19 в клетку невозможно. Было установлено, что активация HIF-1 α-сигнальный путь в условиях умеренной гипоксии будет уменьшать ACE2 и TMPRSS2 и увеличивать уровни ADAM17 на поверхности альвеолоцитов и, следовательно, уменьшать инвазивность SARS-CoV-2.

Обоснование применения гипо-гипероксической тренировки в лечении и профилактике осложнений коронавирусной инфекции COVID-19

В последнее время была обоснована возможность использования новой методики: нормобарической интервальной гипо-гипероксической тренировки. На принципах, повышающих защиту от повреждающих воздействий, лежащих в обосновании механизмов действия, были сформулированы основные положения создания новой методики и нового поколения гипоксикатора, дающего не только гипоксические, но и гипероксические смеси. Интервальная гипо-гипероксическая тренировка незаменима не только в профилактике вирусной инфекции, но и в реабилитации после вирусной пневмонии, а также как метод, снижающий тяжесть протекания вирусной инфекции в случае заражения.

 
Высокоинфекционный вирус SARS-CoV-2 первую очередь поражает легочные ткани и нарушает газообмен, что приводит к острому респираторному дистресс-синдрому и системной гипоксии и в первую очередь разрушается система насыщения крови, а значит, и всего организма кислородом [1,2]. Растущая смертность мировом масштабе требует новых разработок методов лечения и профилактики последствий заражения вирусом COVID-19. В этом плане особое место должны занимать эффективные методы бронхо-легочной и сердечно-сосудистой реабилитации после перенесенной пневмонии, вызванной COVID-19.

В 2019 году важную роль в изучении патогенетического влияния гипоксии на различные функциональные системы организма сыграли исследования английских и американских ученых Уильяма Кэлина, Питера Рэтклифф и Грегга Семенза, которые впоследствии получили Нобелевскую премию по медицине за цикл исследований в области адаптации клеток к недостатку или отсутствию кислорода [3,4].

 
В настоящее время известно, что для проникновения внутрь клетки легкого или кишечника вирусу COVID-19 нужны определенные условия со стороны клеточных мембран: наличие ACE2-рецептора и мембрано-связанной сериновой протеазы TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2), которая обеспечивает проникновение содержимого оболочки вируса в клетку и активирует вирусный S-белок пепломера. Поскольку короновирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2 активируются ферментом TMPRSS2, то его ингибиторы могут блокировать вирус [5]. Вирус SARS-CoV-2 использует в качестве рецептора для входа в клетку ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2 – мембранный белок, экзопептидаза) и TMPRSS2 необходим для активации вирусного S-белка пепломера. Без этих структур проникновение вируса COVID-19 в клетку невозможно. Эта аксиома может стать основой для применения гипокситерапии для профилактики и лечения последствий коронавирусных инфекций.

 Использование различных видов управляемой гипоксии в лечебных и профилактических целях имеет древнюю историю [7]. Клиническое применение контролируемой гипоксии вошло в практику, начиная с 80-х годов прошлого века, и называлась она нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка. Доказано, что этот фактор обладает выраженным терапевтическим эффектом при различных заболеваниях, сопровождающихся гипоксемией [8].  

В этом плане важно подчеркнуть, что буквально недавно появилась новая клиническая дисциплина, получившая название «митохондриальной медицины», занимающаяся проблемами профилактики и лечения, первичных и вторичных митохондриальных нарушений [9,10].
Функциональные возможности различных органов и тканей, а также их регенеративный потенциал напрямую зависят от энергетического обеспечения, осуществляемого АТФ-производящими внутриклеточными органеллами, митохондриями. Известно, что при возникновении различных заболеваний, в том числе и вирусных инфекций, повреждаются митохондрии. В этом случае возникает целый каскад метаболических и энергетических нарушений, которые создают неблагоприятный патологический фон для процессов восстановления. Кроме того, митохондрии обладают сигнальной функцией, являются первичными сенсорами уровня кислорода и как только уровень кислорода меняется, при участии этих внутриклеточных органелл, включаются механизмы адаптации.

 
При адаптации к периодической гипоксии повышается активность антиоксидантной системы, являющейся главной системой защиты клеточных мембран, снижается активность перекисного окисления липидов в мембранах клеток. Это приводит к уменьшению проницаемости клеточных мембран и улучшению работы ферментных систем клеток. 

Ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружили, что фермент каталаза может быть эффективен для снятия симптомов COVID-19, поскольку этот фермент способен подавлять размножение коронавируса в организме и регулировать выработку цитокинов [12]. Это помогает предотвратить цитокиновый шторм, что, в конечном счете, повышает резистентность клеток внутренней поверхности альвеол в легких.

 
У пациентов с бессимптомным течением коронавирусной инфекции отмечается повышенная активность ферментов антиоксидантной защиты. У этих людей наблюдается мощная ответная иммунная реакция на инфекционное начало, происходит выброс свободных радикалов, что приводит к элиминации вирусов и бактерий [13]. Но, если снижена активность супероксиддисмутазы, то возникает системная мощная воспалительная реакция по всему эндотелию, развивается микротромбоз и нарушение микроциркуляции, формируется гиперэргический системный ответ, который в конечном итоге приводит к летальному исходу. И чтобы этого не произошло, надо всего лишь наличие в клетках клетки большого антиокси-дативного резерва за счет активации собственных ферментов.

Известно, что горный климат полезен для здоровья, в горах люди болеют меньше и жи-вут дольше. Начиная уже с 1952 г. по предложению академика Н.Н.Сиротинина используется адаптация к гипоксической гипоксии в горах. С конца 80-х годов стала использоваться для этой цели прерывистая нормобарическая гипоксическая терапия (ПНГ) по Р.Б.Стрелкову, или, как ее точнее назвали в 1992 г. по предложению профессора А.З.Колчинской «нормоба-рическая интервальная гипоксическая тренировка» (ИГТ) – термин, более точно передаю-щий механизм ее действия [14].
ИГТ успешно применяется при бронхиальной астме, хроническом бронхите, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, аллергии, железодефицитной анемией, при лечении и ре-абилитации больных с хроническими неспецифическими заболеваниями женской половой сферы, профилактики осложнений беременности, подготовки к родам беременных группы высокого риска, сохранения их полноценного потомства [11]. ИГТ – эффективное средство профилактики осложнений и реабилитации после хирургических операций. Она успешно используется в эндокринологии для лечения диабета и гипотиреоза.

В легких при использовании гипокситерапии увеличивается дыхательная поверхность и количество альвеол, увеличивается масса дыхательных мышц, происходит гипертрофия нейронов дыхательного центра, в результате чего повышается эффективность вентиля-ционной функции легких. И.Х.Борукаевой и Т.Н.Цыгановой было проведено комплексное обследование и лечение интервальной гипоксической тренировкой и энтеральной оксигенотерапией 285 больных бронхиальной астмой [15]. Установлено, что одновременное применение адаптации к гипоксии в курсе интервальной гипоксической тренировки и энтеральной оксигенотерапии оказывает положительное влияние на состояние больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести. Это достигается, во-первых, за счет механизмов, активирующихся при применении интервальной гипоксии: улучшаются процессы альвеолярной вентиляции, бронхиальной проходимости, увеличивается доля альвеолярной вентиляции в минутном объеме дыхания, что способствовало уменьшению функционально мертвого пространства. Изменения состава и количества конденсата выдыхаемого воздуха свидетельствовали о нормализации мукоцилиарного клиренса в дыхательных путях и улучшении метаболических процессов в легочной ткани, что свидетельствовало об уменьшении гипоксии и вызвано как активацией компенсаторных реакций при применении интервальной гипоксической тренировки, так и действием оксигенотерапии на бронхиальное дерево. Комбинированный прием кислородных коктейлей и гипокситерапии привели к улучшению всех звеньев функциональной системы, что отразилось на нормализации кислородного режима организма больных. В результате нормализации показателей функциональной системы дыхания и кислородного режима организма больных бронхиальной астмой после комбинированного метода лечения улучшилось клиническое течение астмы, увеличилось время ремиссии. Таким образом, комбинированное применение интервальной гипоксической тренировки и энтеральной оксигенотерапии может успешно применяться для лечения больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести.

 
Итак, метод гипокситерапии не является методом лечения или профилактики какого-то специфического заболевания. Он повышает неспецифическую резистентность организма, благодаря чему достигается эффект лечения и профилактики многих заболеваний, устойчивости организма к различным неблагоприятным воздействиям, повышению физической и умственной работоспособности [14].

Опыт применения интервальной гипо-гипероксической тренировки в медицинской практике

С 2010 года в медицинской практике стали применять интервальную гипо-гипероксическую тренировку. При этом способом достижения резистентности организма явилось применение в качестве фактора адаптации периодического воздействия газовой среды с различным уровнем кислорода как ниже, так и выше нормы, т.е. попеременное сочетание гипоксии и гипероксии. Известно, что фактором развития устойчивости организма является не только собственно действие гипоксии, но и действие перехода от гипоксии к нормоксии – к реоксигенации. При этом образуются активные формы кислорода, которые, как известно, обладают при высоких концентрациях повреждающим эффектом [16].

 
Интервальная гипо-гипероксическая тренировка является признанным, в том числе международным научным сообществом, методом повышения неспецифической резистентности организма человека и его устойчивости к различным патологическим факторам окружающей среды, в том числе инфекционным [14].

 
Этот немедикаментозный аппаратный метод лечения, профилактики и реабилитации применяется в нашей отечественной медицине с 1982 года. Суть метода – в дыхании газовой смесью с пониженным (от 9 до 16% О2), а затем с повышенным (до 37% содержанием кислорода) [14,18].

 
В настоящее время Министерством здравоохранения Российской Федерации выпущены Временные методические рекомендации (профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции) [19]. В разделе Медицинской реабилитации 2-го этапа было рекомендовано проведение нормобарической гипокситерапии с целью насыщения тканей кислородом, увеличения органного кровотока, улучшения тканевого дыхания и уменьшения альвеолярной гипоксии с учетом противопоказаний к методу.

Для этих целей была разработана (патент № 2301686, 2007, аппарат для гипо-, гиперокси-терапии [20]) установка для получения гипоксических и гипероксических газовых смесей ГИПО-ОКСИ-1 (торговая марка OXYTERRA), который позволяет получать из окружающего воздуха как гипоксические газовые смеси с содержанием кислорода от 7 до 21% кислорода, так и гипероксические смеси (до 37% О2). Наличие дополнительных приборов – валюметра и пульсоксиметра, вариабельности сердечного ритма, смещение сегмента ST, позволяет вести определение многих функциональных показателей: дыхательного объема, минутного объема дыхания, его частоты, максимальной вентиляции легких, частота сердечных сокращений, насыщение гемоглобина кислородом, непрерывный ЭКГ-мониторинг с анализом сегмента S-T [18].